马大帅（赵本山 饰）是土生土长的马家堡村民，因自作主张把女儿马小翠（孟真 饰）许配给村长儿子，遭遇女儿逃婚，只得进城找女儿。马小翠投奔的是在娱乐城当保镖的自家舅舅范德彪（范伟 饰），而马大帅进城后却遭遇一系列倒霉事，丢了钱包地址，只得流落街头当街卖艺，又被抓到拘留所。范德彪得知后前来解救马大帅出来，带他回娱乐城，见到已经在歌舞厅打工的马小翠，但马小翠执意不肯回去，马大帅只好留下打工替小翠还彩礼钱，一系列啼笑皆非的故事随着马大帅进城而展开……
故事发生在隋朝末年，寇仲（陈国坤 饰）和徐子陵（方力申 饰）是成日里无所事事的小混混，两人虽为情同手足的好兄弟，但个性却截然相反，寇仲心思活络，性格圆滑多变，而徐子陵则忠厚老实，一心想要过淡泊平安的生活。 某日，两人于无疑之中盗取了江湖奇书《长生诀》，殊不知这本其貌不扬的小册子正是江湖中人人争相抢夺的秘籍宝典，而寇仲和徐子陵亦因此而遭到了宇文化及（尤勇 饰）等人的追杀，生死存亡之际，半路杀出的神秘女子傅君婥（朱茵 饰）救下了寇仲和徐子陵，之后，同样是为了保护两人，傅君婥不幸惨遭毒手。悲痛的寇仲和徐子陵决心苦练武功，为傅君婥报仇。
一场突如其来的车祸，让医药业巨头祁仲集团那懦弱、隐忍的二儿媳妇米悠（丁燃 饰）性格大变。之后她发现自己所遭遇的车祸并不是一场“意外”。与此同时，祁仲集团新任CFO韩亦承（李九霖 饰）正暗中调查该集团多年前非法试药的事儿。于是，离婚后的米悠与韩亦承联手，互相配合一起调查幕后真相。
